常有人说精神病学不治疗根本病因，这基本属实。大脑过于复杂，我们难以判断药物是直接针对病因（例如通过阻断精神分裂症的多巴胺或调节抑郁症的5-羟色胺/）牛势策略，还是通过下游机制（如神经保护）发挥作用。但确实存在少数领域，我们可以说通过纠正生物学缺陷来治疗抑郁症。
维生素D缺乏（存在争议，但若维生素D水平极低（<20ng/ml），有证据表明其可导致抑郁，补充治疗可改善症状）；
肠道菌群失调（大量证据表明健康细菌缺失和多样性缺乏与抑郁相关，补充益生菌可改善抑郁）；
Omega-3脂肪酸（抑郁症患者体内水平较低，其缺乏程度与抑郁严重度相关，补充Omega-3可治疗情绪障碍。
还有光疗法。晨光不足会引发冬季季节性抑郁，而通过早晨使用光疗灯照射1小时可治疗此症。
今天我们将聚焦最古老且与抑郁相关的缺陷：。天然叶酸（Folate）是多种形态的复合物，合成叶酸（Folic Acid）无直接活性，需在体内（主要在肝脏）经二氢叶酸还原酶（DHFR）和亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）转化为活性形式——甲基叶酸。这解释了为何基因检测含MTHFR项目。
叶酸助大脑合成抑郁相关单胺（5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺）；而多种药物会干扰叶酸活性或降低其脑内水平——主要是抗惊厥药，如苯妥英、丙戊酸、卡马西平、扑米酮、苯巴比妥和拉莫三嗪。
2015年，英国研究者开展大型CEQUEL试验，回答一个常见临床问题：拉莫三嗪能否增强喹硫平治疗双相抑郁的疗效？试验规模足够大，研究者决定追加另一项测试：除对比拉莫三嗪增效组与安慰剂组外，他们让半数受试者服用叶酸（Folic Acid）。其逻辑是：拉莫三嗪干扰叶酸代谢，额外补充或能进一步提升疗效。
但结果却相反：
拉莫三嗪确实有效增强喹硫平疗效（好消息）；
每日500μg叶酸却抵消了拉莫三嗪的益处！
研究者感到困惑——此前随机对照试验显示叶酸可改善抑郁。他们重新分析数据寻找答案：
叶酸未改变拉莫三嗪血药浓度（非此原因）；
与MTHFR基因（激活叶酸的酶）无关；
但儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）基因出现信号：叶酸交互作用仅在COMT基因低活性患者（基因检测中称“Met等位基因”）中出现。COMT参与叶酸代谢，协助将代谢副产物转化为谷胱甘肽。也就是说同型半胱氨酸有害，增抑郁风险，而谷胱甘肽有益，是大脑抗氧化剂。
谷胱甘肽被认为是拉莫三嗪治疗双相抑郁的可能机制（因拉莫三嗪提升谷胱甘肽水平）。因此推测：叶酸可能在此特定基因型患者中干扰该途径，导致同型半胱氨酸堆积、谷胱甘肽下降。此推论虽未证实，但临床需警惕：我亲历一例患者添加叶酸后称\"仿佛从未服用拉莫三嗪\"，停用后恢复。
丙戊酸盐（Depakote）与叶酸的交互更明确：
丙戊酸阻断甲基叶酸进入大脑及胎盘。这是其强致畸性主因——致神经管缺陷并显著降低儿童智商，使其成为唯一妊娠期绝对禁忌的精神药物。叶酸缺乏还可致贫血、心脏病及抑郁。因此建议：服用丙戊酸者需补充叶酸（优选活性形式甲基叶酸）。
叶酸交互作用甚至影响丙戊酸的抗躁狂疗效！一项88例躁狂患者的随机对照试验显示：添加3mg叶酸组数周后躁狂评分显著优于安慰剂组。卡马西平同样降低叶酸水平，虽对此交互了解较少，仍建议补充（因叶酸缺乏将升高同型半胱氨酸，增加心脏病、卒中、骨质疏松、抑郁及认知衰退风险）。
那么问题又来了 ：哪种叶酸形式对抑郁症最有效？A. 叶酸（Folic acid）B. 亚叶酸（Folinic acid）C. 左旋甲基叶酸（l-Methylfolate）D. 三者疗效相同
大型试验证实：左旋甲基叶酸（l-Methylfolate）可治疗抑郁症，且15mg剂量优于7.5mg。这符合科学机制：左旋甲基叶酸是唯一能穿过血脑屏障的叶酸形式。叶酸（Folic acid）和亚叶酸（Folinic acid）均为其前体，需经亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）转化。约30%人群携带MTHFR c677t基因变异，导致肝脏转化效率降低70%——这解释了为何此类人群直接补充左旋甲基叶酸更有效。
除理论支持外，左旋甲基叶酸的临床证据更扎实。9项对照试验（超6000例患者）表明：
增强抗抑郁药疗效，效应值达0.4（与锂盐、非典型抗精神病药增效作用相当）；
15mg剂量显著优于7.5mg；
虽试验多聚焦增效治疗，但作为单药（或联合B族维生素）对MTHFR基因缺陷患者同样有效。
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